Die Geschichte spielt im fiktiven Krankenhaus Kingdom Hospital in Lewiston (Maine), welches auf dem Grundstück einer abgebrannten Textilfabrik steht, in der während des amerikanischen Bürgerkriegs Uniformen hergestellt wurden (eine Anspielung auf den Brand der Triangle Shirtwaist Factory am 25. März 1911, bei dem 129 Mädchen und Frauen von 13 bis 25 Jahren ums Leben kamen). Bevor das jetzige Krankenhaus errichtet wurde, gab es an gleicher Stelle bereits ein Krankenhaus, das ebenfalls abgebrannt ist und als „Altes Kingdom“ bezeichnet wird. Unter dem „neuen Kingdom“ existieren noch diverse Kellerräume des alten Krankenhauses.
Mrs. Druse, eine Frau mit der Fähigkeit, mit Geistern zu kommunizieren, versucht ständig im Krankenhaus aufgenommen zu werden, um Kontakt mit merkwürdigen Geistern im Krankenhaus aufzunehmen. Stattdessen wird sie immer wieder als Hypochonderin entlarvt und nach Hause geschickt. Mit Hilfe des Arztes Dr. Hook schafft sie es letztendlich doch, aufgenommen zu werden. Zudem gelingt es ihr, Hook davon zu überzeugen, gemeinsam mit ihr die Wahrheit über das Krankenhaus und die mysteriösen Geister zu ergründen. Besonders im Vordergrund stehen hierbei die Geister eines kleinen Mädchens, das nach dem Feuer in der Fabrik getötet wurde, und eines männlichen Teenagers, der Teil grauenhafter Experimente im alten Kingdom war, sowie ein merkwürdiges Tier namens Antibus (in der Originalfassung Antubis, abgeleitet von Anubis und Anteater, engl. für Ameisenbär), das Ähnlichkeit mit einem großen Ameisenbären hat.
Und dann ist da noch der begnadete Künstler Peter Rickman. Rickman wird beim Joggen von einem Truck angefahren und schwer verletzt. Der Fahrer des Unfallwagens begeht Fahrerflucht. Keiner der vorbeifahrenden Verkehrsteilnehmer sieht den Schwerverletzten. Da taucht ein großes, mysteriöses Tier auf, das einem Ameisenbären ähnelt, und rettet ihm das Leben. Doch nur unter der Bedingung, dass Rickman für seine Rettung einen Preis zahlt. Rickman wird gerettet und liegt nun mit schwersten Verletzungen an Kopf und Rückgrat komatös im Krankenzimmer 426.
Die Serie enthält zudem mehrere Nebenhandlungen, wie die des arroganten Chefarztes Dr. Stegman, der in eine Geheimorganisation von Ärzten („Die Behüter des Kingdom“) aufgenommen werden soll, um den Konsequenzen eines Kunstfehlers zu entgehen. Oder die des jungen Arztes Dr. Elmer Traff, der ständig versucht, die deutlich reifere Dr. Lona Massingale zu erobern.
